ClotTalk

TMAs (Thrombotische Mikroangiopathie) sind kein einzelnes Krankheitsbild, sondern es handelt sich um einen pathologischen Prozess und umfasst eine Gruppe von Erkrankungen.

Der histologische und klinische Oberbegriff TMA beschreibt die Trias aus mechanischer hämolytischer Anämie (Fragmentozyten!), Thrombozytopenie und Organschäden durch Mikrothromben. HUS (Hämolytisch-Urämisches Syndrom): Traditionell die Form der TMA, die primär die Niere betrifft.

• tHUS (typisches HUS): Durch Shiga-Toxin-produzierende Bakterien ausgelöst (z. B. EHEC).
• aHUS (atypisches HUS): Hier liegt eine Fehlregulation des alternativen Komplementwegs vor – bspw genetisch bedingt oder durch Autoantikörper. Somit handelt es sich um eine nicht-infektiöse From des HUS.

Sekundäre TMA: Im Gegensatz zu einer primären TMA (bspw. TTP, aHUS) entsteht die sek. TMA als Folge anderer Erkrankungen/Triggern wie Medikamente, Malignome, Schwangerschaft oder OPs. Es ist kein eigenständiges Krankheitsbild. Zu den primären TMAs zählen neben dem STEC-HUS auch die thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP) und das aHUS.

Pathologie

Die sek. TMA nach LuTX ist meist ein "Multi-Hit-Geschehen". Das Endothel wird durch die große Operation (ggf. extrakorporale Verfahren) oder in weiterer Folge die Gabe von Calcineurin-Inhibitoren (wie Tacrolimus oder Cyclosporin) massiv gestresst. Dies führt zu einer Kaskade, bei der das Komplementsystem außer Kontrolle gerät, was wiederum Thrombozyten und Leukozyten aktiviert und zu Mikrothromben führt. Diese führen dann zu den Endorganschäden, insb. Niere, Gehirn und Herz.

Symptomatik

Grundsätzlich können die Symptome einer TMA sehr unspezifisch sein. Ein hoher klinischer Verdachtsgrad ist entscheidend. Symptome beinhalten neurologische Beeinträchtigung, Petechien und Schleimhautblutungen (Thrombozytopenie), Blässe, Tachykardie, Abgeschlagenheit, Herzrythmusstörungen/akute Herizinsuffizienz, Oligo- oder Anurie (ggf. brauner Urin).

Diagnostik

Labor-Basics: (hämolytische) Anämie, Anstieg des LDH, erniedrigtes Haptoglobin. Direkter Coombs Test negativ. Nachweis von Fragmentozyten im Blutausstrich (Schistocyten). Thrombozytopenie. Akute Nierenschädigung im Labor (Kreatinin-Erhöhung etc.)

Der ADAMTS13-Test ist essenziell, um eine TTP auszuschließen, die eine andere Therapie erfordern würde.

Zusätzlich Komplementdiagnostik: Spezialisierte Diagnostik in wenigen europäischen Zentren (z. B. Semmelweis Universität in Budapest (Prof. Dr. Zoltán Prohászka))

Therapie

Der heutige Therapiestandard zur Unterbrechung der pathologischen Komplementkaskade ist die Gabe von Eculizumab (Handelsnamen Soliris, Biosimilars erhältlich). Hierbei handelt es sich um einen Antikörper, der gezielt das zentrale Komplementprotein C5 inhibiert. Ziel ist es, die endotheliale Aktivierung und die damit verbundene Bildung von Mikrothromben zu stoppen. Allerdings muss betont werden, dass es für diese Indikation lediglich retrospektive Datenanalysen gibt und keine prospektiven (randomisierten) Studien.

Die Anwendung von Eculizumab gilt als sicher und wird i.d.R. gut vertragen. Gelegentlich beobachtete Blutdruckanstiege stellen im klinischen Alltag meist kein Problem dar.

Da die Komplementblockade das Immunsystem schwächt, ist eine obligatorische Abschirmung gegen Meningokokken erforderlich. Da eine Impfung unmittelbar im Zeitraum der Transplantation meist nicht möglich ist, erfolgt dies in der Regel durch eine antibiotische Prophylaxe.

Der früher häufig eingesetzte Plasmaaustausch wird zunehmend verlassen. V.a. aufgrund von Flüssigkeitsverschiebungen und Auswaschen von wichtigen Medikamenten wie Antibiotika und/oder Immunsupression.

Wichtig: Unter Eculizumab besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen mit bekapselten Bakterien (Meningokokken). Eine antibiotische Prophylaxe ist hier lebenswichtig!

Punchlines:

• Denke an die TMAs nach LuTx ! V.a. bei Thrombozytenabfall, Nierenversagen und Anämie
• PatientInnen profitieren von einer schnellen Therapieeinleitung – Ziehe frühzeitig ExpertInnen hinzu
• Diagnostik beinhaltet u.a. Hämolyseparameter, Thrombozytenzahl, Fragmentozyten und Nierenfunktionsparameter
• Denke an die antibiotische Prophylaxe bei Eculizumab

Disclaimer

Angaben und Empfehlungen hinsichtlich klinischer Handlungen und Maßnahmen, sowie über Dosierungen, Applikationsformen und Indikationen von pharmazeutischen Spezialitäten, müssen vom jeweiligen Anwender auf ihre Richtigkeit überprüft werden. Trotz sorgfältiger Prüfung, übernehmen die Ersteller dieses Podcasts keinerlei Haftung für inhaltliche Fehler. Dieser Podcast ersetzt keine medizinischen Lehrbücher, Leitlinien, Fachinformationen oder eine ausführliche Literaturrecherche.

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Das präoperative Abschätzen des perioperativen Blutungsrisikos sollte durch eine standardisierte Blutungsanamnese durchgeführt werden mit Fragen sowohl fürs Kind als auch für die beiden Elternteile. Darüber hinaus sollte eine gezielte Gerinnungsdiagnostik eingesetzt werden, jedoch kein globales Screening durchgeführt werden. (Ident zu gesunden Erwachsenen bei kleinen Eingriffen)

Globaltests wie aPTT und PTZ reichen bei der weiteren Diagnostik häufig nicht. Die verminderte Thrombozytenzahl ist der häufigste ausgelenkte Labortest und Grund eines erhöhten Blutungsrisikos. Die nächsten häufigsten Erkrankungen sind die Hämophilie A (1:6000) bzw. B (1:30000) sowie die Von-Willebrand-Erkrankung (1:100).

Achtung auf die Präanalytik.

Die Hämophilie A und B zeichnet sich durch einen Mangel an Faktor VIII bzw. Faktor IX aus. X-chromosomal rezessiv vererbt betrifft sie fast ausschließlich Jungen. Rund 60 % der Fälle werden als schwer eingestuft. Typisch sind dabei vor allem tieferliegende Blutungen in Gelenke und Muskeln.

Die von-Willebrand-Erkrankung, die mit einer Häufigkeit von 1:100 die weltweit verbreitetste Gerinnungsstörung ist. Im Gegensatz zur Hämophilie wird sie autosomal vererbt (Betrifft sowohl Jungen als auch Mädchen). Der Verlauf ist hier meist deutlich unauffälliger: Über 80 % der Fälle sind mild ausgeprägt. Die Symptome zeigen sich beim primär an den Schleimhäuten und der Haut – typische Anzeichen sind hier häufiges Nasenbluten, starke Regelblutungen oder eine Neigung zu blauen Flecken.

Behandlung der Hämophilie

I.d.R. durch regelmäßige Faktorenkonzentrate.

• Bedarfsbehandlung (on-demand): Bei akuten Verletzungen wird der Faktor sofort intravenös verabreicht, um die Blutung zu stoppen. (über einige Tage. Dois und Frequenz je nach Blutungslokalisation)
• Prophylaxe: Regelmäßig Gabe (2–3x pro Woche). Alternative: Emicizumab (F-VIII-Mimetikum) der alle 1–4 Wochen subkutan gegeben werden muss.

Einsicht in den Bluterpass obligat bei Notfällen und ungeplanten Eingriffen.

Perioperatives Management bei Hämophilie:

Eingriffe sollten in der Regel in Krankenhäusern mit Hämophilie-Erfahrung durchgeführt werden. OP-Termine sollen langfristig und gemeinsam mit der Chirurgie festgesetzt werden. Zusätzlich sollten rezente Bestimmungen von Faktorenspiegel und Inhibitortest durchgeführt werden und ausreichend Faktorenkonzentrate bereitgestellt werden.

Eine schriftliche Vorschreibung des Managements hilft dem Behandlungsteam und sollte durch eingesehen werden.

Neben den Faktoren kommen Adjuvantien zum Einsatz:

• Desmopressin (DDAVP): Führt zu einer transienten Spiegelerhöhung von FVIII (2-6x). Es besteht eine Tachyphylaxie. Ein DDAVP-Test zur Prüfung des Ansprechens sollte davor durchgeführt werden; die Anwendung sollte erst ab einem Alter > 3 Jahren durchgeführt werden, v.a. aufgrund der Gefahr der Hyponatriämie und Volumenüberladung.
• Antifibrinolytika (Tranexamsäure: Die Applikation erfolgt lokal (topisch), oral oder i.v.

1. lokal: Amp. à 500 mg auftupfen, gurgeln, Rest schlucken.
2. Intravenös: 10 mg/kg Bolus (vor OP)
3. Peroral: Tab. à 500 mg, 25 mg/kg 3-4/Tag

Bei kleinen Eingriffen (z.B. Zahnextraktion) wird i.d.R. die Standarddosis knapp vor dem Eingriff gegeben und evtl. nach 12h-24h wiederholt. Eine ambulante Nachkontrolle ist häufig ausreichend.

Bei größeren Eingriffen:

Stationäre Aufnahme mit Gabe des Faktors am OP-Tag (Bolus 50-100 E/kg FVIII resp. 80-120 E/kg FIX). Es erfolgt eine Spiegelkontrolle nach 30 Minuten. Die „OP-Freigabe“ erfolgt erst wenn der Spiegel über einen definierten Zielwert kommt (>80%). Postoperativ erneute Faktorenspiegel Kontrolle. Postoperativ 30-50E/kg alle 12-24h. Zieltalspiegel >50% Tag 1-3 sowie >30% Tag 4-7+

Punchlines:

• Anamnese, Anamnese, Anamnese
• Therapie der Hämophilie durch Faktorenkonzentrate
• Bei kleineren Eingriffen reguläre Faktorensubstitution kurz davor
• Bei größeren Eingriffen interdisziplinäres Vorgehen in einem Krankenhaus mit Hämophilie-Erfahrung notwendig
• Bluterpass nicht vergessen

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In der Antikoagulation befinden wir uns häufig in einer Zwickmühle zwischen Thrombose und Blutung. (Analogie: „zwischen Skylla und Charybdis sein“). Komplikationen bestehen weiterhin unter traditionellen Antikoagulatien. Unter DOACS gibt es etwa 2-4% schwere Blutungen / Jahr und 5-12% nicht-schwere Blutungen / Jahr. Daher besteht weiterhin die Suche nach neuen Substanzen, die an der Entstehung und Aufrechterhaltung pathologischer Thromben beteiligt sind, aber nicht essenziell in eine Hämostase eingreifen und damit nicht mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen.

Was hat Faktor XI damit zu tun?

Faktor XI ist ein Gerinnungs-Serinprotease, welches in der Leber, Pankreas und Nierentubuli synthetisiert wird. Eine Aktivierung findet unter anderem durch IIa (Positive Rückkopplung) oder XIIa (Kontaktaktivierung) statt. XIa aktiviert Faktor IX (Amplifikationsphase der Gerinnung) und XII ( Konex zwischen Gerinnung – Inflammation). XI bei der Hämostase – Untergeordnete Rolle. Der durch TF getriggerte extrinsische Arm der Gerinnung produziert genügend Fibrin um Blutungen zu stoppen, eine Amplifikation ist hier nicht notwendig. XI bei der Thrombose – Geringe Mengen A) Thrombin oder B) XIIa – Fremdoberflächen führen zu einer Faktor XI abhängigen massiven Amplifikationsphase, was wiederum das Thrombus-Wachstum und Festigkeit vorantreibt. Faktor XI Mangel: Personen mit angeborenem Faktor-XI-Mangel (Hämophilie C) haben ein mild erhöhtes Blutungsrisiko nach Trauma oder Operationen, jedoch ist das Risiko lebensbedrohlicher Spontanblutungen (z. B. intrakraniell, artikulär, muskulär oder schwere gastrointestinale Blutungen) wahrscheinlich nicht erhöht. Niedrigere bzw. höhere FXI-Plasmaspiegel korrelieren jeweils mit einem verminderten bzw. erhöhten Risiko für venöse Thrombosen

Substanzen unter Entwicklung:

1. Hemmung der XI-Synthese durch Antisense Oligonucleotides (Synthetische Oligonukleotide) Binden an mRNAs führen zu deren Abbau, reduzieren also die XI Synthese. Brauchen lange bis sie wirken und haben dann eine lange HWZ.
2. Allosterische XI Hemmung durch Antikörper: Abelacimab – Schneller Onset, lange HWZ. Alosterische Hemmung.
3. Hemmung der katalytischen Domäne von XIa:

• Durch Synthetic Small Molecules: Milvexian (12h HWZ) und Asundexian (16-18h HWZ) – Blockieren das katalytische Zentrum von XIa. Orale Einnahme.
• Durch Aptamere: Kurze, einzelsträngige Oligonukleotide, die gezielt an Proteine oder Nukleinsäuren mit hoher Affinität und Spezifität binden. Durch ihre dreidimensionale Faltung können sie die Bindungseigenschaften von Antikörpern nachahmen. Im Vergleich zu Antikörpern sind sie leichter synthetisch herzustellen, weisen eine geringere Immunogenität auf und lassen sich chemisch modifizieren, um Stabilität und Funktion zu verbessern. Aufgrund ihres schnellen Wirkbeginns und -abfalls ist in der Regel eine tägliche subkutane oder intravenöse Gabe erforderlich.

Bisherige Evidenz:

Siehe AXIOMATIC-TKR Trial (1) + OCEANIC-AF Trial (2).

In der Phase-2 Studie lässt sich eine Effektivität der Substanz zeigen, sie kann im chir. Kollektiv klinisch nicht relevante Thrombosen reduzieren und geht auch beim Stroke mit weniger Blutungen einher. In einer der ersten Phase-3 Studien war Asundexian bei der Verhinderung von Strokes dem entsprechend verwendeten DOAC Apixaban jedoch deutlich unterlegen.

Evidenz für die ICU?

Kontaktaktivierung lässt uns ja eigentlich direkt an unsere Katheter / exktrakorporealen Kreisläufe denken. ECMO: Präklinische Studien deuten an, das Faktor XI Inhibitoren mit einem niedrigerem Blutungsrisiko einhergehen, eventuell die extrakorporale Kreislauf-Laufzeit erhöhen und eventuell Plättchenfunktion erhalten. (3)(4) Katheter-assoziierte Thrombosen: XI-Inhibitoren haben in ersten klinischen Studien gezeigt, das sie Katheter-assoziierte Thrombosen reduzieren können. (5)

Monitoring?

Bei XI Defizienz: Screening mittels aPTT: Verlängerung ab XI-Aktivität <50%, dann jedoch keine klare Korrelation mit der tatsächlichen Aktivität. XI-Aktivität: Mangel <60% und schwerer Mangel <20%, jedoch KEINE Korrelation mit dem Blutungsrisiko. Differente Laboransätze – A) One-Stage Clotting Assay (aPTT mit XI Defizientem Plasma, dem das Pat. hinzugegeben wird. Vergleich gegen eine Referenzkurve.) oder Chromogene FXI-Aktivitätsassays TGA: Potenziell Identifikation von Patient:innen mit Blutungsrisiko bei Verwendung speziell konfigurierter Assays

Perioperatives Management:

Abwägen der Dringlichkeit des Eingriffes und dem Blutungsrisiko.

Antifibrinolytika (1g TxA alle 6h i.v.): XI-Mangel macht Clots wahrscheinlich anfälliger für die Fibrinolyse. XIIa kann ohne XI mehr Präkallikrain aktivieren  Plasminaktivierung. Weniger feste Gerinsel, sind anfälliger für Fibrinolyse. Gemeinsame Gabe von rXI und Antifibrinolytika eher meiden.

Faktor XI Konzentrate (2 Konzentrate erhältlich): Der Faktor-XI-Spiegel des Patienten steigt in der Regel um 2 units/dl (2 %) pro verabreichte Einheit/kg Körpergewicht an. Daher ist eine Dosis von etwa 15 units/kg normalerweise ausreichend, um den Faktor-XI-Spiegel auf über 30 Prozent anzuheben. Der optimale Zielwert für den Faktor-XI-Spiegel ist nicht bekannt.

FFP: Da Plasma definitionsgemäß 1 Einheit Faktor XI pro Milliliter enthält, reicht eine Gabe von 10 bis 20 ml/kg Körpergewicht an FFP in der Regel aus, um den Faktor-XI-Spiegel um 10% bis 20% über den Ausgangswert zu heben. Diese Plasmamenge kann jedoch besonders für Patienten mit Herz- oder Niereninsuffizienz eine erhebliche Volumenbelastung darstellen, wobei die Verabreichung mehrere Stunden in Anspruch nehmen kann.

FVIIa: Als Ultima Ratio kann eine Behandlung mit einem rekombinanten aktivierten Faktor VII (rFVIIa) erforderlich sein. Berichte zeigen, dass rFVIIa erfolgreich in Kombination mit Tranexamsäure bei chirurgischen Eingriffen oder blutungskritischen Prozeduren eingesetzt wurde. Überraschenderweise ist hier oft eine deutlich niedrigere Dosierung (typischerweise 15 bis 30 µg/kg) effektiv, verglichen mit anderen Anwendungsgebieten. Da es keine spezifischen Laborparameter zur Steuerung der Dosis gibt, ist die klinische Beurteilung der Blutung das wichtigste Maß für den Therapieerfolg.

Punchlines:

• Verschiedene Rollen von Faktor XI in der Hämostase und Thrombose mit dem Ziel der XI-Inhibitoren das Thromboserisiko zu veringern ohne erhöhtes Blutungsrisiko
• Verschiedenen zugelassene Medikamente mit unterschiedlicher Pharmakodynamik und -kinetik
• Unterschiedliche Aussage der Datenlage (bspw. AXIOMATIC-TKR + OCEANIC-AF) in Blutungsrisiko und Thromboserisiko sowie Hinweise auf einen möglichen Benefit bei Kontaktaktivierung (ECMO/Katheter)
• Erschwertes Monitoring (aPTT, XI-Aktivität) mit häufig fehlender Korrelation mit Blutungsrisiko. Möglicher Einsatz von TGA.
• Mögliches perioperatives Management je nach Dringlichkeit und Blutungsrisiko mit TXA, F-XI-Konzentrate, FFP und rFVIIa

Referenzen:

1) Weitz JI et al.; AXIOMATIC-TKR Investigators. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism. N Engl J Med. 2021 Dec 2;385(23):2161-2172. doi: 10.1056/NEJMoa2113194. Epub 2021 Nov 15. PMID: 34780683; PMCID: PMC9540352. 2) Piccini JP et al.; OCEANIC-AF Steering Committee and Investigators. Asundexian versus Apixaban in Patients with Atrial Fibrillation. N Engl J Med. 2025 Jan 2;392(1):23-32. doi: 10.1056/NEJMoa2407105. Epub 2024 Sep 1. PMID: 39225267. 3) Pireaux V. et al., Anticoagulation With an Inhibitor of Factors XIa and XIIa During Cardiopulmonary Bypass. J Am Coll Cardiol. 2019 Oct 29;74(17):2178-2189. doi: 10.1016/j.jacc.2019.08.1028. PMID: 31648711. 4) Tweddell JS et al. Targeting the contact system in a rabbit model of extracorporeal membrane oxygenation. Blood Adv. 2023 Apr 25;7(8):1404-1417. doi: 10.1182/bloodadvances.2022007586. PMID: 36240297; PMCID: PMC10139951. 5) Pfeffer MA et al. Factor XI Inhibition for the Prevention of Catheter-Associated Thrombosis in Patients With Cancer Undergoing Central Line Placement: A Phase 2 Clinical Trial. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2024 Jan;44(1):290-299. doi: 10.1161/ATVBAHA.123.319692. Epub 2023 Nov 16. PMID: 37970718; PMCID: PMC10877270.

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